Kaksi vuotta sen jälkeen, kun komentaja Shepard torjui orgaanisen elämän tuhoamiseen pyrkivät Reapersit, on ilmaantunut uusi salaperäinen vihollinen. Tunnetun avaruuden reunamilla jokin sieppaa hiljaa kokonaisia ihmissiirtokuntia. Nyt Shepardin on työskenneltävä Cerberuksen kanssa, joka on häikäilemätön järjestö, joka on omistautunut ihmisten selviytymiselle hinnalla millä hyvänsä, pysäyttääkseen hirvittävimmän uhan, jonka ihmiskunta on koskaan kohdannut.

Jotta Shepard voisi edes yrittää tätä vaarallista tehtävää, hänen on koottava galaksin eliittiryhmä ja komennettava kaikkien aikojen tehokkainta alusta. Silloinkin se olisi kuulemma itsemurha. Komentaja Shepard aikoo todistaa heidän olevan väärässä.

• Valmistaudu itsemurhatehtävään ihmiskunnan pelastamiseksi
• Valitse 19 eri aseluokan välillä
• Tuhoisat raskaat aseet (jotka) voivat lopettaa taistelun sekunneissa..
• Rekrytoi ryhmä galaksin vaarallisimmista agenteista
• Tutki galaksia - skannaa planeettoja paljastaaksesi ainutlaatuisia salaisia tehtäviä
• Kouluta ja varustele tiimiäsi selviytymään ylitsepääsemättömistä vastoinkäymisistä
• Hallitse keskustelua fyysisillä intensiivisen toiminnan hetkillä