Metal Gear Solid Rising: Revengeance sijoittuu kolme vuotta Guns of the Patriotsin jälkeen. Sota ei ole enää PMC:lle liiketoimintaa. Tai niin ihmiset sanovat. Yhdysvalloista vuotava uusi kyborgiteknologia kuitenkin horjuttaa tasapainoa, ja väkivalta repii haurasta rauhaa jälleen kerran. Kyborgisotilas Raiden joutuu kohtaamaan toistaiseksi vahvimman vihollisensa. Hänen kimppuunsa hyökkää Desperado Enforcementsin kyborgiarmeija. Taistelun aikana Raiden menettää vasemman silmänsä ja vasemman kätensä. Desperado on ottanut Abhaasian hallintaansa. Raidenin yritys Maverick ottaa vastaan Venäjän tehtävän ottaa maa takaisin. Uudistetun panssarin ja tehokkaampien kyborgiosien kanssa Raiden ryntää vihollisalueelle taistelemaan Desperadoa vastaan ja kostamaan kunniansa.