Vakavasti sairas Prinssi Ashitaka on matkalla kauas itään etsimään parannusta villisikajumalan langettamaan kiroukseen, mutta joutuu yllättäen keskelle metsäneläinten ja raudan takomiseen erikoistuneen Tataraban-klaanin välistä sodankäyntiä. Esiteollinen kaivosyhteisö on vallannut metsää, jota uhkaa kuolema hyväksikäyttäjien kynsissä. Ashitaka kohtaa sotatantereella Sanin eli Prinsessa Mononoken, susien kasvattaman ihmislapsen, joka johtaa metsäneläinten laumoja. Taistelun ohessa Ashitaka törmää salaperäiseen joukkioon, joka haluaa tappaa peurajumala, Shishi-Gamin, koska uskoo siten saavuttavansa kuolemattomuuden.

Hayao Miyazakin mestariteos Prinsessa Mononoke sijoittuu Japanin keskiajalle, Muromachi –kaudelle, mutta taustalla näkyvät ohjaajalle ominaiset ekologiset teemat. Piirrostyyli on loistokasta, taistelukohtaukset intensiivisiä ja tyynet jaksot huikaisevan kauniita. Elokuva on Ghiblin ensimmäisiä, jossa käytettiin käsinpiirretyn animoinnin apuna tietokoneita, etenkin voimakkaissa liikekohtauksissa.

Rakenteeltaan Prinsessa Mononoke on Miyazakin eeppisin elokuva, kattaen laajoja seutuja ja erilaisia yhteisöjä historiallisessa viitekehyksessä.