Kaukaisessa tulevaisuudessa ihmisaivoista löydetään psioninen hormoni, joka antaa ihmiselle yliaistillisia kykyjä ja muuttaa tuntemamme maailman. Juuri kun ihmiskunta oli astumassa uuteen aikakauteen, taivaalta alkoi laskeutua others-nimellä kutsuttuja raivokkaita mutantteja, jotka janoavat ihmisaivoja. Tavanomaiset hyökkäykset eivät tehonneet näihin ylivoimaisiin olentoihin, joten ihmiskunnan pelastamiseksi oli tartuttava äärimmäisiin keinoihin. Psionikoiksi kutsutut yliaistillisia kykyjä omaavat henkilöt olivat ainoa keino taistella yläilmoista lähestyvää vaaraa vastaan. Siitä päivästä lähtien ihmiskunnan viimeinen puolustuslinja Other Suppression Force (OSF) on etsinyt ja värvännyt yliluonnollisia kykyjä omaavia ihmisiä.

Peli sisältää kaksi tarinaa, ja seikkailun voi aloittaa joko Yuito Sumeragilla, arvostetusta poliittisesta perheestä tulevalla tarmokkaalla tulokkaalla, tai Kasane Randallilla, salaperäisellä tiedustelijalla, jonka voimat ja kyvyt ovat saaneet huonon maineen OSF:ssä. SCARLET NEXUS -pelin teknologian ja psyykkisten kykyjen väliin jääneessä brainpunk-tulevaisuudessa koko tarinan ja mysteerit voi selvittää ainoastaan pelaamalla molemmilla hahmoilla, joiden tarinat nivoutuvat yhteen."