1850-luvun Villin lännen pahamaineiset palkkatappajat, Sistersin veljekset Eli ja Charlie (John C. Reilly ja Joaquin Phoenix) ratsastavat Oregonista kohti Kaliforniaa tappaakseen kullankaivajan ja varkaan, Hermann Kermit Warmin (Riz Ahmed). Molemmilla on sekä syyttömien että syyllisten verta käsissään eikä kumpikaan tiedä muunlaisesta elämästä. Veljeksistä vanhempi, itseään tutkiskeleva ja vakavamielinen Eli viettää veljensä kanssa hurjaa elämää, mutta unelmoi rauhallisemmasta tulevaisuudesta. Viskiin mieltynyt, huolettomampi pikkuveli Charlie on ottanut kaksikon toimeksiannot hoidettavakseen. Matkan aikana veljessuhde joutuu koetukselle, mutta miehiä yhdistää veren ja väkivallan lisäksi myös rakkaus. Löytävätkö he vielä jäljelle jääneen inhimillisyyden?