Desperados III on reaaliaikainen taktinen peli, joka sijoittuu armottomaan Villiin Länteen. Pelaaja ottaa ohjat epäyhtenäisestä joukosta, joka kasvaa vähitellen hyvin harjoitelluksi sankarijoukon. Erittäin erilaiset persoonallisuudet ovat aluksi vaikeita työskennellä yhdessä, mutta pian päähenkilöt tulevat yhteen hankkiakseen ainutlaatuiset kykynsä näennäisesti ylivoimaisen vastustajansa kanssa. Armottomien rosvojen ja korruptoituneiden lainvalvojien takaa-ajamana desperadojen on käännettävä pöytä jokaisessa tehtävässä.