Fred Madison ja hänen vaimonsa Renee löytävät salaperäisiä videokasetteja kotinsa portailta, ja videoille on kuvattu heidän kotiaan. Ensimmäisessä ulkoa, toisessa sisältä. Poliisi ei ole kiinnostunut auttamaan pariskuntaa, mutta kolmannen videokasetin sisältö passittaa Fredin vankilaan. Ja tämän jälkeen mikään ei ole yhtään vähemmän painajaismaista. Lost Highway on David Lynchin neonoir-trilleri, jonka pääosissa ovat Bill Pullman (Independence Day – Maailmojen sota) ja Oscar-palkittu Patricia Arquette (Boyhood).