Bolivia, muutaman vuoden päästä: tästä kauniista Etelä-Amerikan maasta on tullut maailman suurin kokaiinintuottaja. Vaikutusvaltainen ja häijy Santa Blanca -huumekartelli on tehnyt maasta huumevaltiota, mikä on johtanut laittomuuteen, pelkoon, epäoikeudenmukaisuuteen ja väkivaltaan. Kartellista on tulossa alamaailman suurvalta ja maailmanlaajuinen uhka.

Täysimittainen sota ei ole ratkaisu. Kirurginen, salamyhkäinen ja tappava lähestymistapa on ainoa tapa pysäyttää tauti sen lähteellä. Ghosts, Yhdysvaltain erikoisjoukkojen eliittijoukko, lähetetään vihollislinjojen taakse aiheuttamaan tuhoa, horjuttamaan ja lopulta murtamaan kartellin ja korruptoituneen hallituksen välinen liitto.

Kohdatessaan kaikkivoipaisen vihollisen massiivisessa ja vihamielisessä ympäristössä Ghostsin on tehtävä kriittisiä moraalisia valintoja ja käytävä kovia taisteluita saadakseen tehtävänsä päätökseen - heidän tähänastisista operaatioistaan raadollisin ja vaarallisin.