Tämän maailman pelasti kaksikymmentä vuotta aiemmin kourallinen nimeämättömiä sankareita Diablo II:ssa. Polttavien helvettien armeijoiden hyökkäyksestä selvinneet soturit ovat tulleet hulluiksi koettelemuksistaan, ja uuden sukupolven sankareiden tehtävänä on kohdata pahan voimat, jotka uhkaavat Sanctuaryn maailmaa. Pelaajat pääsevät tutkimaan tuttuja maisemia, kuten Tristramia.

• Witch Doctor on uusi hahmo, joka muistuttaa Diablo II:n Necromanceria

• Barbaareilla on käytössään erilaisia uudistettuja taitoja, jotka perustuvat heidän uskomattoman fyysisen suorituskykynsä käyttöön

• 1-on-1 kaksintaistelusysteemi tulossa peliin

• Viisi uutta hahmoluokkaa, mukaan lukien tuonpuoleinen noitatohtori, tai Diablon menneisyydestä uudelleen kuvattuja sotureita, kuten voimakas barbaari

• Koe uusi lähestymistapa pelin sisäiseen terveyteen, kun aiempi riippuvuus manasta ja juomista on korvattu jokaiselle luokalle omilla resurssityypeillä sekä terveyspalloilla

• Käytä yksinpelitehtävissä jopa kolmea tekoälyseuraajaa kolmesta eri luokasta, jotka voidaan varustaa perusesineillä ja jotka voivat nousta tasolleen

• Myy pelistä löytyviä ainutlaatuisia esineitä pelin sisäistä kultaa tai oikeaa rahaa vastaan online-huutokauppahuoneen toiminnallisuuden kautta

• Uusi riimujärjestelmä, jossa taidot ja kyvyt avautuvat nyt automaattisesti tasosi noustessa