LEGO® DC Super-Villains on ensimmäinen LEGO-peli, joka asettaa pelaajat pahiskeskeisen seikkailun keskipisteeseen, täynnä suosikkipaikkoja ja -hahmoja DC-universumista. Ensimmäistä kertaa LEGO-peli antaa pelaajille mahdollisuuden luoda ja pelata omalla DC-superpahiksellaan koko pelin ajan. Heidän hahmonsa nousee tarinan keskipisteeksi, kun he lyöttäytyvät yhteen ikonisten pahisten kanssa seikkaillakseen hauskassa ja alkuperäisessä tarinassa, joka on kirjoitettu yhteistyössä DC:n kanssa.

LEGO DC Super-Villains -pelissä Oikeuden Puolustajat ovat kadonneet, jättäen Maan suojelun rinnakkaisuniversumista tulleelle uudelle sankariryhmälle, joka kutsuu itseään ”Oikeuden Syndikaatiksi”. Tunnetut DC-superpahikset ”Tuomion Legioonasta” huomaavat, että Maan uusimmat sankarit eivät ehkä olekaan niin sankarillisia kuin väittävät. Jokaisen pelaajan täysin muokattavissa olevan superpahishahmon johdolla tämän epäsopivien lainrikkojien joukon on yhdistettävä voimansa löytääkseen ja estääkseen tuntemattomien muukalaisten pahat suunnitelmat.

Kampanjan alussa pelaajat voivat luoda oman ainutlaatuisen pahiksensa ja päähenkilönsä, samalla kun he lyöttäytyvät yhteen erilaisten DC-superpahisten kanssa tarinatilassa. Pelaajien edetessä he avaavat uusia kykyjä, voimia ja voivat jatkaa hahmonsa muokkaamista vastustaakseen pahaa uhkaa. Ystävät ja perhe voivat liittyä tarinatilaan milloin tahansa hauskan, kahden pelaajan paikallisen yhteistyökokemuksen avulla, jossa pelaajat voivat lyöttäytyä yhteen eeppisissä pomotaisteluissa.