LEGO® DC Super-Villains on ensimmäinen LEGO-peli, joka asettaa pelaajat pahiskeskeisen seikkailun keskipisteeseen, täynnä suosikkipaikkoja ja -hahmoja DC-universumista. Ensimmäistä kertaa LEGO-peli antaa pelaajille mahdollisuuden luoda ja pelata omalla DC-superpahiksellaan koko pelin ajan. Heidän hahmostaan tulee tarinan keskipiste, kun he yhdistävät voimansa ikonisten pahisten kanssa seikkaillakseen hauskassa ja alkuperäisessä tarinassa, joka on kirjoitettu yhteistyössä DC:n kanssa.

LEGO DC Super-Villains -pelissä Justice League on kadonnut, jättäen Maan suojelun rinnakkaisuniversumista tulevalle uudelle sankariryhmälle, joka kutsuu itseään 'Justice Syndicateksi'. Kuuluisat DC-superpahikset 'Legion Of Doomista' huomaavat, että Maan uusimmat sankarit eivät ehkä olekaan niitä sankareita, joiksi he väittävät olevansa. Jokaisen pelaajan täysin muokattavissa olevan superpahishahmon johdolla tämän sekasortoisen lainrikkojajoukon on yhdistettävä voimansa löytääkseen ja estääkseen salaperäisten muukalaisten pahat suunnitelmat.

Kampanjan alussa pelaajat voivat luoda oman ainutlaatuisen pahiksensa ja päähenkilönsä, samalla kun he yhdistävät voimansa useiden DC-superpahisten kanssa tarinatilassa. Pelaajien edetessä he avaavat uusia kykyjä, voimia ja voivat jatkaa hahmonsa muokkaamista vastustaakseen pahaa uhkaa. Ystävät ja perhe voivat liittyä tarinatilaan milloin tahansa hauskan, kahden pelaajan paikallisen yhteistyökokemuksen avulla, jossa pelaajat voivat yhdistää voimansa eeppisissä pomotaisteluissa.