Neuvostoliiton hyökkäys Afganistaniin on tuonut kylmään sotaan uutta särmää, ja vuonna 1984 maahan ilmestyy yksisilmäinen mies, jolla on käsiproteesi. Hänet tuntevat kutsuvat häntä Snakeksi, legendaariseksi palkkasoturiksi, jonka amerikkalainen yksityinen tiedusteluverkosto Cipher on aikoinaan pyyhkäissyt historian näyttämöltä ja jättänyt koomaan. Snaken mukana on Ocelot, vanha ystävä, joka pelasti hänet hyökkäykseltä, kun hän vihdoin heräsi.

Nyt Snaken entinen kumppani Kazuhira Miller on neuvostojoukkojen vankina Afganistanissa. Snaken on ryhdyttävä yksin tehtävään pelastaakseen Millerin ja todistaakseen maailmalle, että legendaarinen palkkasoturi ei ole kuollut ja poissa. Tämä ensimmäinen askel johtaa koston tielle Cipheriä vastaan, joka teurasti niin monta Snaken miestä, ja taisteluun, joka sotkee koko maailman mukaansa...

Se, mikä alkoi Ground Zeroesissa... on päätettävä V:ssä.