Raccoon Cityn välikohtauksesta on kulunut kymmenen vuotta, ja Yhdysvaltain presidentti on päättänyt paljastaa totuuden tapahtumien takana siinä uskossa, että se hillitsisi bioterroristisen toiminnan nykyistä nousua. Presidentin rinnalla on hänen henkilökohtainen ystävänsä ja Raccoon Citystä selvinnyt Leon S. Kennedy, mutta kun tapahtumapaikkaan tehdään bioterroristihyökkäys, Leon joutuu kohtaamaan tunnistamattomaksi muuttuneen presidentin ja tekemään vaikeimman päätöksensä koskaan. Samaan aikaan bioterrorismin turvallisuusarviointiliiton jäsen Chris Redfield saapuu Kiinaan, jota itseään uhkaa bioterrori-isku. Mikään maa ei ole turvassa näiltä hyökkäyksiltä ja niitä seuranneilta taudinpurkauksilta, ja koko maailman väestöä yhdistää yhteinen pelko siitä, että toivoa ei enää ole.

Resident Evil 6:ssa sarjan suosikit Leon ja Chris kohtaavat yhdessä tämän ennennäkemättömän uhan. Heidän seuraansa liittyy uusia hahmoja, joilla jokaisella on oma ainutlaatuinen näkökulmansa ja osallisuutensa tässä armottomassa dramaattisessa kauhukokemuksessa, joka on toteutettu maailmanlaajuisessa mittakaavassa.